Pada tahun 2199, lima tahun setelah Gamilon memulai invasi ke Bumi, planet ini telah dirusak oleh bom alien. Sisa-sisa umat manusia telah melarikan diri ke bawah tanah untuk menghindari permukaan yang diradiasi. Suatu hari, mantan pilot Susumu Kodai menemukan sebuah kapsul yang dikirim dari planet Iscandar yang menceritakan sebuah perangkat yang dapat menghilangkan radiasi dari permukaan bumi. Pasukan Pertahanan Bumi membangun kembali kapal perang Yamato dengan jenis sistem propulsi baru untuk melakukan perjalanan 148.000 tahun cahaya ke Iscandar dengan harapan menyelamatkan Bumi. Dalam satu tahun, radiasi akan membuat manusia menjadi punah.